پایان نامه نقش و ساختار میتوکندری در بیماریهای انسان

مقدمه:

اولین گزارشات در ارتباط با ساختارهای درون سلولی شبه میتوکندری به 150 سال پیش بر می گردد. واژه میتوکندری که از دو کلمه یونانی mitos به معنی نخ یا رشته و chondros به معنی گرانول منشا گرفته است؛ برای اولین بار صد سال پیش مورد استفاده قرار گرفت. عملکرد اصلی این ارگانل کروی یا میله ای شکل که صدها عدد از آن در یک سلول وجود دارد، فسفریلاسیون اکسیداتیو است؛ به عبارت دیگر اکسیداسیون سوبستراها به Co₂ و آب و فراهم کردن ترکیب پر انرژی ATP برای سلولها؛ و به همین دلیل است که میتوکندری را نیروگاه یا موتورخانه سلول نیز می نامند. بیماریهای دژنراتیو بسیار زیادی تا به امروز با نارسایی ها و اختلالات میتوکندری مرتبط شده اند. این بیماریها می توانند در اثر موتاسیون در DNA میتوکندری و یا DNA هسته ایجاد شوند. اولین بیماریهای میتوکندریایی که در سطح ملکولی درک شدند؛ در یک بیمار CPEO (فلج مزمن پیشرونده عضلات چشمی خارجی) و KSS (سندرم kearns-sayre) گزارش شدند. ...

بیماریهای میتوکندریایی به واسطه وراثت مادری، وراثت مندلی و نیز نوترکیبی های دوتایی نو، قادر به انتقال می باشند. این پیچیدگی ژنتیکی از این حقیقت ناشی می شود که میتوکندری از حدود 1000 ژن که در بین ژنوم میتوکندری و هسته پخش شده اند، تشکیل شده است. علاوه بر این بیماریهای میتوکندریایی غالبا شروع تاخیری و یک دوره پیش رونده دارند که احتمالا از تجمع جهش های سوماتیک mtDNA در بافت های post-mitotic حاصل شده اند. این موتاسیونهای سوماتیک mtDNA همچنین در سرطان و پیری نیز نقش دارند. اگرچه بیماریهای میتوکندریایی هر ارگانی را ممکن است درگیر کنند اما این بیماریها غالبا CNS، عضلات اسکلتی، قلب، کلیه و سیستم های اندوکرین را تحت تاثیر قرار می دهند. علت این پیچیدگی های فتوتیپی، نقش مهم میتوکندری در انواع پروسه های سلولی شامل تولید انرژی سلولی به وسیله فسفریلاسیون اکیداتیو، تولید گونه های سمی فعال اکسیژن (ROS) بعنوان یک محصول جانبی در فسفریلاسیون اکسیداتیو و تنظیم شروع آپوپتوزاز طریق فعال شدن نفوذپذیری پورهای انتقالی میتوکندری (mtPTP) است.

ساختار میتوکندری

میتوکندری واجد یک غشای بیرونی و یک غشای داخلی است که دو فضای داخلی را ایجاد می کنند: ماتریکس داخلی و فضای بین دو غشا که بسیار باریک است. غشای داخلی چین خورده و تعداد زیادی کریستا ایجاد می کند که کل سطح آن را به مقدار زیادی افزایش می دهد. سطح وسیع غشای داخلی، آنزیم های دستگاه مولد انرژی میتوکندریایی (زنجیره تنفسی) را در خود جای داده است. ماتریکس میتوکندری واجد نسخه های یکسان متعددی از ژنوم میتوکندری، ریبوزوم های ویژه میتوکندری (میتوریبوزوم)، tRNAها و آنزیم های متنوعی است که برای بیان ژنهای میتوکندری مورد نیازند.

ژنوم میتوکندری انسان

حضور DNA در میتوکندری در سال 1963 و با استفاده از میکروسکوپ الکترونی مشخص شده است. DNA میتوکندریایی انسان یک ملکول مدور بسته دو رشته ای با 16569 جفت نوکلئوتید است. دو رشته mtDNA که به رشته های H (سنگین) و L (سبک) معروفند، یک عدم تقارن غیر معمول در ترکیب بازهایشان دارند. زنجیره H غنی از پورین است در حالیکه زنجیره L غنی از پیریمیدین می باشد. سبک و سنگین به تحرک متفاوت رشته ها در گرادیانهای سزیم کلراید قلیایی اطلاق می شود. ...

بیماریهای میتوکندریایی ناشی از جهش های سیستمیک

بیماریهای میتوکندریایی در قالب علائمی مثل نوروپاتی چشمی ارثی لبریا (LHON) یا سندرم Leigh و یا بیماریهای دژنراتیو مولتی سیستم نظیر انسفالومیوپاتی های میتوکندریایی، ظاهر می شوند. بیماریهای میتوکندریایی می توانند ناشی از جهش های mtDNA، جهش های nDNA و اینتراکشن های اشتباه دو سیستم ژنتیکی باشند؛ در نتیجه طبقه بندی، تشخیص، پیش آگهی و درمان بیماریهای میتوکندریایی مشکل است. فنوتیپ های متغیر و متنوع بیماریهای میتوکندریایی ناشی از نقش کلیدی میتوکندری در فرایندهای سلولی مختلف و نیز پیچیدگی ژنتیکی آن است. تولید انرژی، ایجاد R OS و شروع آپوپتوز از عملکردهای سلولی میتوکندری هستند.

موتاسیون های mtDNA شامل موتاسیونهای تعویض باز و نوآرایی می باشند. موتاسیونهای تعویض باز می توانند جهش های اشتباهی باشند که ژنهای کد کننده پروتئین را تحت تأثیر قرار می دهند و یا جهش هایی باشند که ژنهای rRNA و tRNA را تغییر می دهند. موتاسیونهای نوآرایی که بخشی از میتوکندریال DNA را حذف می کنند، عموماً با حذف یک یا چند tRNA یا rRNA همراهند.